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交流学术,偶尔风月近三十多年来的研究,使得纳米药物具备了预防、延缓、控制甚至治愈癌症的潜力。三分之二以上的纳米医药研究都集中于肿瘤学。从1995年的盐酸阿霉素脂质体(doxil)开始,现在有大约12种FDA批准的抗癌药物纳米颗粒。纳米粒子通常大小在1至100 nm之间,由于它们能够在整个运输过程中包裹治疗性药物,能在某些类型的肿瘤组织内蓄积,通过环境(如pH值、酶活性)或外部刺激(如磁共振、超声、红外光,或靶向特定细胞)而激活,因而被证明是有效的药物载体。
主动靶向包括纳米粒子表面被功能化后,特异性结合靶细胞受体或癌细胞膜上表达的某种蛋白质、细胞外基质(ECM)或肿瘤血管。另一方面,被动靶向作用是由纳米粒子的尺寸介导的,由于高渗透长滞留效应(EPR) ,纳米粒子的尺寸被认为有利于它们在某些肿瘤部位的蓄积。目前正在探索的越来越复杂的纳米粒子功能化或组合策略,其机制的设计目标就是要使治疗能更聪明、更有效。?
克服纳米颗粒的输运障碍,实现随循环系统递送、从血管系统外渗、向组织内部渗透、引发细胞内吞和治疗性药物释放,对于有效使用纳米颗粒或抗癌治疗至关重要。计算机工具可用于快速、系统地探索纳米粒子的设计空间,以选择有潜力将药物运送到正确位置的纳米粒子。从此类工具中提取的一般准则对判断是否有更好疗效很有价值。也可提供特定解决方案,以根据患者需求和个性化医学定制特定纳米颗粒,或生成足够数量的数据用于机器学习。建立有用的计算机软件工具需要对体内外结果进行仔细验证。总体目标是为纳米药物创建一种解决多尺度现象的系统方法,该方法经过反复验证并保存于共享的建模框架中。英国布里斯托大学工程数学系的Sabine Hauert教授及其同事综述了最近报道的计算机模拟癌症纳米药物领域的主要进展,并更详细地描述了上述相关方面。
使用纳米粒子有效治疗癌症,需要系统化的原型方法。计算机模拟现已发展成为一种有效的工具,可以最大程度地减少代价高昂的反复试验设计方法。但是,这样的建模不可能一个人完成,也需要数学建模人员、实验人员和临床医生之间的知识交流与协作。第一步,此方法将有助于确定针对特定问题(如特定肿瘤类型)的纳米粒子设计的指导原则。将来,患者诸如MRI扫描或活检之类的数据集成,可为肿瘤生长的计算模型提供信息,并为个性化纳米颗粒提供一条途径。
肿瘤进展和纳米颗粒输运表现出清晰的多尺度行为。可在系统生物学框架内理解这一点;从总体上看,单个微观效应不仅仅是其各个部分的总和。使用微状态的表征来确定突发行为的概率分布,并不是一件容易的事,因为复杂生物系统中的变量是相互依存的,而且不可能正态分布。但是,通过测试多个计算模型,可以对模型输出进行足够的采样,从而使我们可以将微态知识投射到更高尺度层级上。使用计算机模型可以实现这一点,因为系统参数可被严格控制,而且可用系统有效的方式研究成千上万种可能的模型方案(人们已对癌症建模的系统方法进行了研究,涵盖了诸如组织复杂性、细胞异质性、靶向治疗和耐药性等主题)。
该系统方法突出了使用多尺度计算机模型的三个直接优点:改进的假设检验、策略生成和临床相关性。威力强大的仿真实验允许针对系统状态-空间进行更广泛的表征和采样。这使得计算模拟可以检验微态现象与突发宏观可观测物是否具有可验证的因果关系。这就是假设检验的好处。例如,PhysiCell(生理细胞)已用于运行大规模并行仿真,这些仿真生成数据驱动的错误指标并创建生物医药假设的计算机验证。
其次,通过运行数千个同时进行的仿真而获得的更高的采样率,从而生成更大的数据。不断增加的数据,再加上数据优化和机器学习,将带来新颖、更有效的策略生成。此外,通过将计算机模拟与患者数据和实验结果结合起来,可以实施和检查这些新颖的策略,以探索新的医学应用。
这催生了计算机模型的第三个优势。通过体内外模型验证和优化的计算机模型,具有更好的解释和预测能力。多尺度计算机模型优势在于能够将传统上各种孤立因子的长度尺度联系起来。通过跨不同尺度的集成,可以提高计算机模拟方法的预测能力,并获得与临床相关的相应预期收益。此外,跨尺度模拟与从体内外获得的参数的组合,可将因果关系延伸到观测范围之外(如,可将细胞间生长模型与所观察到的肿瘤大小变化关联起来)。最后,这些方法与机器学习技术的结合,可用来根据大数据推断出的相关性建立因果模型。?
计算机机上模型的三个优点(改进的假设检验、策略生成和临床相关性)将需要在计算模型之间进行标准化,以便能以此标准来比较各种计算机机上模拟方法。
此外,包含共享数据类型的通用设计框架,将允许在具有共享通用输入模型之间进行快速比较。这种标准化做法之前就已提倡过,但是否能够成功,只有时间才能证明。
该文近期发表于npj Computational Materials?6:?92 (2020),英文标题与摘要如下,点击左下角“阅读原文”可以自由获取论文PDF。
In silico modelling of cancer nanomedicine, across scales and transport barriers
Namid R. Stillman, Marina Kovacevic, Igor Balaz & Sabine Hauert?
Nanoparticles promise to improve the treatment of cancer through their increasingly sophisticated functionalisations and ability to accumulate in certain tumours. Yet recent work has shown that many nanomedicines fail during clinical trial. One issue is the lack of understanding of how nanoparticle designs impact their ability to overcome transport barriers in the body, including their circulation in the blood stream, extravasation into tumours, transport through tumour tissue, internalisation in the targeted cells, and release of their active cargo. Increased computational power, as well as improved multi-scale simulations of tumours, nanoparticles, and the biological transport barriers that affect them, now allow us to investigate the influence of a range of designs in biologically relevant scenarios. This presents a new opportunity for high-throughput, systematic, and integrated design pipelines powered by data and machine learning. With this paper, we review latest results in multi-scale simulations of nanoparticle transport barriers, as well as available software packages, with the aim of focussing the wider research community in building a common computational framework that can overcome some of the current obstacles facing efficient nanoparticle design.

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